Er war einer der letzten Vertreter von Hollywoods goldener Ära. In den 1940er und 1950er Jahren arbeitete er mit Stars wie Fred Astaire, Gene Kelly, Cary Grant und Audrey Hepburn.
Als Tänzer war Donen schon als Jugendlicher an den New Yorker Broadway gekommen, wo er 1941 erstmals mit Gene Kelly auf der Bühne stand. Zusammen inszenierten sie das Filmmusical "On the Town", mit Kelly und Frank Sinatra in den Hauptrollen. Es folgte der Musical-Hit "Singin" in the Rain" mit Kelly und Debbie Reynolds.
Donen feierte weitere Erfolge mit dem Musical "Funny Face" mit Audrey Hepburn und Fred Astaire und der Komödie "Indiskret", in der Ingrid Bergman und Cary Grant die Hauptrollen spielten. Für die Thriller-Komödie "Charade" holte er erneut Hepburn und Grant vor die Kamera, für "Arabeske" Sophia Loren und Gregory Peck.
Donen wurde nie für einen Oscar nominiert, doch die Filmakademie überreichte ihm schließlich 1998 eine Trophäe für sein Lebenswerk. Auch beim Filmfestival in Venedig erhielt er 2004 diese Auszeichnung.