Michelangelo war nach dem Tod seines ersten Wohltäters Lorenzo di Medici 1492 für ein Jahr in die an die Kirche angeschlossene Gemeinschaft von Augustinermönchen gezogen. In dem von Mönchen betriebenen Krankenhaus studierte der junge Künstler Anatomie. Zum Dank fertigte er die 1,40 Meter große Skulptur mit dem nackten Jesus am Kreuz.
Als das Kruzifix in dem Kloster wiederentdeckt wurde, war es so stark mit Farbe überpinselt, dass es kaum noch zu erkennen war. Nach seiner Restaurierung tourte das Kreuz vor kurzem noch durch Italien, bevor es am Dienstag in der alten Sakristei von Santo Spirito aufgehängt wurde. Es wurde so angebracht, dass Besucher es von allen Seiten betrachten können.